Badania naukowe o SG

ZALECANE BADANIA DIAGNOSTYCZNE W DŁUGOFALOWEJ OPIECE NAD CHORYM ZE STWARDNIENIEM GUZOWATYM

Opracowane na podstawie artykułu prof. dr hab.med. Sergiusza Jóźwiaka z Kliniki Neurologii i Epileptologii Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Stwardnienie guzowate należy do dysplazji neuroektomezodermalnych (fakomatoz), cechujących się występowaniem zaburzeń rozwoj owych pochodzących z trzech listków zarodkowych, ale głównie z ektodermy. U chorych rozwijają się łagodne zmiany nowotworowe w różnych narządach, a część z tych guzów może wykazywać tendencję do złośliwienia.
Częstość występowania stwardnienia guzowatego w populacji ogólnej wynosi około 1:10000. a w populacji dzieci poniżej 5 roku życia jest jeszcze wyższa i dochodzi do 1:4300.
Za występowanie objawów chorobowych odpowiedzialne są mutacje dwóch genów TSC1 lub TSC2. Pomimo odmiennej lokalizacji (odpowiednio na 9 i 16 chromosomie) mutacje te powodują wystąpienie podobnych objawów chorobowych. Różnice w obrazie kliniczny dotyczą głównie stopnia zaawansowania zmian narządowych. Jak wykazują ostatnie badania mutacje genu TSC2 związane są z cięższym przebiegiem choroby.
Stwardnienie guzowate dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca z wysoką penetracją i zmienną ekspresywnością genu. Oznacza to, że u poszczególnych chorych mogą występować różne objawy chorobowy. Dotyczy to nawet osobników z tej samej rodziny. Dodatkową trudność diagnostyczną sprawia fakt, że objawy chorobowe ujawniają się wraz ze wzrostem pacjenta, i u najmniejszych dzieci, w pierwszym roku życia, rozpoznanie SG może być szczególnie trudne.
Około 70% zachorowań stanowią tzw. „świeże mutacje”. Fakt ten sprawia, że u większości zgłaszających się do pediatry dzieci ze SG, długofalowe obserwacje zmian narządowych możemy rozpocząć dopiero w momencie wystąpienia dolegliwości klinicznych (padaczki, opóźnienia rozwoju, lub innych objawów zmian narządowych).

Oba geny SG należą do tzw. genów hamujących rozwój nowotworów (tumor suppressor genes) i zaburzenia ich funkcji prowadzą do „odhamowania” wzrostu guzów. Szczegółowe badania nad rolą białek genów TSC1 i TSC2 (hamartyny i tuberyny) wskazują na ich znaczącą rolę w supresji szlaku mTOR. Jednak warunkiem wystąpienia objawów (wzrostu guzów) jest wystąpienie dwóch niezależnych mutacji na obu homologicznych chromosomach. Pierwsza mutacja jest mutacją zachodzącą w komórkach płciowych i może być następnie przekazywana z pokolenia na pokolenie. Wskutek istnienia drugiego prawidłowego genu na tym etapie objawy chorobowe nie występują. Druga mutacja zachodzi w komórkach somatycznych i może do niej dojść w różnym okresie migracji i różnicowania. Jeśli dochodzi do niej wcześnie, przed migracją, wtedy powstaje duża liczba nieprawidłowych komórek podążających do różnych narządów, i tym większe będzie prawdopodobieństwo powstania licznych zmian narządowych.
W tabeli I przedstawiono aktualnie obowiązujące kryteria diagnostyczne SG. Do rozpoznania SG konieczne jest stwierdzenie co najmniej 2 objawów dużych, lub jednego dużego i dwóch małych. Jak widać na załączonej tabeli zmiany narządowe należą do podstawowych, „dużych” kryteriów diagnostycznych SG.
Poniżej omówiono naturalny przebieg zmian narządowych w SG, możliwości diagnostyczne i terapeutyczne, a także podano aktualne wytyczne co do zalecanych badań okresowych, zmierzających do wczesnego wykrycia zmian zagrażających zdrowiu i życiu chorych.

Zmiany w OUN.

Zwapniałe podwyściółkowe guzki okołokomorowe są stwierdzane w badaniu TK mózgu u zdecydowanej większości chorych (ponad 90%)(6). Jedynie u dzieci poniżej 2 roku życia, ze względu na brak uwapnienia, ich wykrywalność jest niższa i wynosi około 80%. Mnogie guzki podwyściółkowe o typowej lokalizacji uważane są przez niektórych autorów za patognomoniczne dla choroby Bourneyille”a. Zwapnienia okołokomorowe należy różnicować z innymi zwapnieniami m.in. w przebiegu toksoplazmozy i cytomegalii.
Guzki podwyściólkowe zwykle przez długi okres obserwacji nie powodują istotnych objawów klinicznych. Nie stwierdzono także istotnej korelacji pomiędzy liczbą zwapnień podwyściółkowych, a częstością padaczki lub opóźnienia rozwoju umysłowego.
Wraz z wprowadzeniem do diagnostyki MR mózgu wzrosła wykrywalność niezwapniałych podwyściółkowych guzków okołokomorowych. Zwapniałe guzki są jednak lepiej widoczne w badaniu TK.
U około 3-6% chorych z okolic okołokomorowych guzków podwyściółkowych rozwijają się guzy mózgu o utkaniu podwyściółkowego gwiaździaka olbrzymiokomórkowego (SGCA-subependymal giant celi astrocytoma) Guzy te wpuklając się do komór bocznych mózgu w okolicy otworu Monro i utrudniając przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego prowadzą do powstania wodogłowia. U dzieci z opóźnieniem psychoruchowym i umysłowym mogą być one długo nie rozpoznane, prowadząc do znacznego wodogłowia i zaniku nerwów wzrokowych. W obserwacji lP CZD znajduje się czworo dzieci skierowanych do neurochirurga w zaawansowanym stanie rozwoju guza, u których, pomimo usunięcia guza, nie uzyskano poprawy funkcji widzenia. Guzy te występują statystycznie częściej u chorych z mutacjami genu TSC2 (2).
Innymi, niezwykle istotnymi zmianami, z punktu widzenia konsekwencji klinicznych, obserwowanymi u chorych z SG są guzki korowo-podkorowe. Również
ta grupa objawów występuje częściej u chorych z mutacją TSC2. Jak wykazują najnowsze badania istnieje wyraźna korelacja pomiędzy liczbą guzków, a częstością występowania napadów padaczkowych i opóźnienia rozwoju umysłowego. Różnice były jeszcze wyraźniejsze w odniesieniu do częstości występowania padaczki wczesnodziecięcej pod postacią zespołu Westa u chorych z mutacją TSC2.
Napady padaczkowe występują u 70-90% chorych na SG. W badanej przez nas grupie. u 75% dzieci z padaczką napady ujawniły się w ciągu pierwszego roku życia. Najczęściej pierwszy napad występował między 3 a 6 miesiącem życia i miał charakter napadu zgięciowego, a w późniejszym okresie napadom towarzyszyło opóźnienie rozwoju.
Guzki korowo-podkorowe wykrywane zazwyczaj za pomocą badania MR mózgu u około 80-90% pacjentów. Większe guzki mogą być widoczne w TK jako rozsiane ogniska hipodensyjne. W przypadku wykazania istnienia pojedynczych aktywnych ognisk epileptogennych w obrębie guzków stosowane jest niekiedy operacyjne leczenie padaczki.

Zmiany w nerkach

Mnogie guzy angiomyolipoma nerek należą do najczęstszych zmian narządowych w stwardnieniu guzowatym. Za pomocą badania USG hiperechogeniczne guzki stwierdza się u 41,7% dzieci w wieku od 2 do 5 lat, 63,9% dzieci w wieku od 5 do 9 lat, 64,7% w wieku od 9 do 14 lat oraz u 92,3% chorych w wieku powyżej 14 roku życia. Bardziej zaawansowane zmiany w nerkach obserwuje się u chorych z mutacjami TSC2. Zazwyczaj zmiany w nerkach nie dają dolegliwości u dzieci. Wraz ze wzrostem guzów, po przekroczeniu średnicy 4-5 cm mogą występować bóle i krwawienia z dróg moczowych.
W przypadku guzów o średnicy powyżej 4 cm wykonuje się otwartą biopsję guza i po weryfikacji histopatologicznej przeprowadza się usunięcie guza (w przypadku potwierdzenia angiomyolipoma). Należy pamiętać, że guzy angiomyolipoma odznaczają się zwiększoną skłonnością do krwawień i z tego względu wszelkie zabiegi i biopsje guza muszą się odbywać przy zachowaniu odpowiednich środków ostrożności.
U niewielkiej grupy chorych rozwijają się złośliwe nowotwory nerek, głównie o typie raka jasnokomórkowego.
Innym rodzajem zmian w nerkach w przebiegu SG są torbiele nerek.
U 1-2% chorych stwierdza się obecność olbrzymich, obustronnych i mnogich torbieli nerek. Zazwyczaj zmiany te występują już w wieku noworodkowym u chorych z delecją genu TSC2 obejmującą także sąsiadujący z genem TSC2 gen wielotorbielowatości nerek (PKD1). Objawy kliniczne u tych chorych mogą wystąpić w każdym wieku, nawet w okresie noworodkowym. Mogą one przybierać niekiedy, burzliwy charakter prowadząc do niewydolności nerek wymagającej pilnej transplantacji narządu.
O wiele częściej mamy do czynienia z pojedynczymi drobnymi torbielkami nerek o średnicy nie przekraczającej 2 cm (1). Zmiany te towarzyszą zazwyczaj guzkom angiomyolipoma. Nie powodują one istotnych dolegliwości klinicznych. Ich częstość wzrasta wraz z wiekiem badanych osiągając odsetek 30% w grupie chorych w wieku 14-18 lat (4).

Zmiany w wątrobie

Na występowanie zmian w wątrobie u dużej grupy chorych z SO zwrócono stosunkowo niedawno (5). Guzki angiomyolipoma wątroby występują jednak rzadziej niż w nerkach. Stwierdza się je u około 45-50% dzieci powyżej 14 roku życia. Z reguły przebiegają bezobjawowo, nie powodując dolegliwości ani odchyleń w badaniach laboratoryjnych. Zazwyczaj stwierdza się je w czasie rutynowych badaniach ultrasonograficznych u chorych u których występują także guzki angiomyolipoma nerek.

Zmiany w obrębie trzustki

Zmiany w obrębie trzustki występują niezwykle rzadko u chorych z SG, zwłaszcza w wieku dziecięcym. Zawsze jednak należy pamiętać o możliwości rozwoju złośliwych nowotworów trzustki. W grupie chorych obserwowanych w IP CZD bezobjawowy insulinoma trzustki stwierdzono u matki jednej z pacjentek, także chorej na SU w czasie badań kontrolnych. Kobieta ta odmówiła leczenia operacyjnego. W ciągu roku doszło do rozrostu nowotworu i zgonu pacjentki.

Zmiany w sercu

Guzy mięśnia serca o typie rhabdomyoma, są najwcześniejszą zmianą narządową w przebiegu SG. Coraz częściej rozpoznawane są w badaniu echokardiograficznym już u płodów. Częstość występowania guzów serca w stwardnieniu guzowatym jest zdecydowanie większa u dzieci niż u dorosłych, zwłaszcza u dzieci poniżej 2 roku życia. W tej grupie wiekowej stwierdziliśmy je u około 83% badanych. Tak wysoka wykrywalność guzów serca powoduje, że badanie echokardiograficzne powinno być wykonywane w celach diagnostycznych SG przed TK mózgu w grupie dzieci poniżej 2 roku życia. Długofalowe, prospektywne badania u chorych z SG także wykazują, że guzy rhabdomyoma mają tendencję do zmniejszania swoich wymiarów lub całkowitego ustąpienia po 2 roku życia. Z tego względu wskazania do zabiegu chirurgicznego istnieję tylko u nielicznych chorych z objawowymi guzami serca. Niekiedy mogą one być przyczyną nagłych zgonów, przede wszystkim u noworodków i niemowląt. Jednak większość guzów nie powoduje objawów niewydolności krążenia, ani nie stwierdza się słyszalnych nad sercem szmerów. Część chorych ze SG wykazuje zaburzenia rytmu serca o typie zespołu WPW. Tłumaczone są one faktem „ że niektóre komórki guzów mają taką budowę, jak bodźcoprzewodzące komórki Purkinyego.

Zmiany w narządzie wzroku

Guzki siatkówki można stwierdzić w każdym wieku, nawet u noworodków. Występują one u około 30-40% chorych. Mnogie guzki siatkówki są uważane przez niektórych autorów za patognomoniczne dla stwardnienia guzowatego. Wyróżnia się 3 rodzaje guzków:

1) płaskie. półprzezroczyste, słabo odgraniczone od otoczenia,
2) guzki owocu morwy, oraz
3) guzki „mieszane”. Guzki siatkówki zazwyczaj przebiegają bezobjawowo.

Zmiany w płucach

U niewielkiej grupy młodych kobiet ze SG stwierdza się zmiany w płucach o typie lymphangioleyomyomatosis, cechujące się samoistnymi odmami opłucnej.

Zalecane badania kontrolne

Postępowanie z chorym na SG, oprócz leczenia napadów padaczkowych, powinno obejmować szeroko pojętą diagnostykę zmian narządowych w oparciu o okresowe, nieinwazyjne badania ultrasonograficzne i neuroradiologiczne. Należy podkreślić, że badania te powinny być wykonywane często nawet w przypadku braku dolegliwości, czy objawów uszkodzenia funkcji narządów.
Najważniejsze zalecenia co do wykonywania tych badań, ustalone przez Tuberous Sclerosis Consensus Conference (TSCC) w 1998 roku (9) zostały przedstawione w tabeli II.

Według zaleceń TSCC badanie TK lub MR mózgu powinno być wykonywane co l-3 lata. Należy szczególnie podkreślić konieczność przestrzegania regularnych badań u dzieci z upośledzeniem umysłowym, ze względu na łatwość przeoczenia pierwszych dolegliwości związanych z narastającym ciśnieniem śródczaszkowym. Pewną pomocą może okazać się badanie dna oczu. Należy jednak pamiętać jednak, że zmiany okulistyczne mogą być nieuchwytne w początkowym stadium narastającego wodogłowia.
W przypadku objawowego guza mózgu należy przeprowadzić jego resekcję. W przypadku guzów bezobjawowych należy monitorować dynamikę wzrostu guza, poprzez regularne i częstsze (co 3-6 miesięcy) badania okulistyczne i neuroradiologiczne.
TSC Consensus Conference zaleca wykonywanie badania usg nerek co 1- 3 lat, regularne kontrolowanie ciśnienia krwi, badania moczu, parametrów wydolności nerek. Na podstawie obserwacji dużej grupy chorych w lP CZD wydaje się zasadne wykonywanie regularnych badań ultrasonograficznych co 5 lat u dzieci poniżej 10 roku życia, oraz co 2-3 lata u dzieci starszych. W przypadku stwierdzenia dużej dynamiki wzrostu guza nerki, lub gdy średnica guza przekracza 4 cm zaleca się przeprowadzić TK jamy brzusznej i urografię, a w przypadku wątpliwości diagnostycznych, biopsję otwartą guza w celu określenia jego budowy histopatologicznej i zastosowania odpowiedniego postępowania chirurgicznego.
Ze względu na większą dynamikę zmian u chorych z mutacją TSC2, wydaje się celowe częstsze wykonywanie badania USG u tych chorych, niż u chorych z mutacją TSC1. W przypadku zdiagnozowanych dużych guzów angiomyolipoma nerek stosuje się niekiedy embolizację. Stosowanie malejących dawek sterydów może zmniejszyć częstość występowania zespołu poembolizacyjnego.
W trakcie wykonywania badań ultrasonograficznych nerek należy zawsze pamiętać, o diagnostyce wszystkich narządów jamy brzusznej nie wyłączając wątroby i trzustki. O ile, guzki wątroby nie wymagają zazwyczaj pogłębienia diagnostyki, to w przypadku guza trzustki należy wdrożyć w trybie pilnym pełne postępowanie diagnostyczne, łącznie w MR jamy brzusznej i badaniami endokrynologicznymi.
TSCC zaleca wykonywanie badania ECHO serca tylko w przypadku występowania objawów kardiologicznych. Wydaje się jednak, że badanie to powinno być wykonane u wszystkich nowo zdiagnozowanych pacjentów. W przypadku stwierdzenia nie zaburzających hemodynamiki guzów serca należy wykonywać badania kontrolne co 2-3 lata, lub do ustąpienia zmian. Należy również pamiętać o możliwości występowania u chorych zaburzeń rytmu serca. Zwłaszcza w przypadku występowania guzów serca należy wykonywać u tych chorych Holterowski zapis EKG.
Naturalna historia guzów serca w stwardnieniu guzowatym i ich tendencja do ustępowania nakazuje w większości przypadków leczenie zachowawcze. Leczenie operacyjne serca powinno być rozważane jedynie w przypadkach guzów powodujących zaburzenia hemodynamiczne.Powikłania sercowo-naczyniowe są najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów z SG w pierwszej dekadzie życia . Ze względu na możliwość występowania zmian w płucach o charakterze lymphangioleyomiomatosis zaleca się wykonanie badania TK klatki piersiowej u młodych kobiet po 18 roku życia. Biorąc pod uwagę powolną dynamikę narastania zmian okulistycznych i właściwie ich nie zagrażający życiu pacjentów przebieg, regularne badania dna oczu nie są zalecane rutynowo u wszystkich chorych. Mogą one jednak odgrywać istotną rolę do monitorowania zmian u chorych z guzem mózgu i opóźnieniem rozwoju.


OBJAWY DUŻE
Angiofbroma twarzy lub płaskie włókniaki czoła
Atraumatyczne włókniaki okołopaznokciowe
Znamiona bezbarwne (więcej niż 3)
Ogniska skóry szagrynowej
Mnogie hamartoma siatkówki
Guzki korowe mózgu
Guzki podwyściółkowe mózgu
Gwiaździak olbrzymiokomórkowy
Rhabdomyoma serca pojedyncze lub mnogie
Lymphangiomatosis płuc
Angiomyolipoma nerek

OBJAWY MAŁE
Mnogie ubytki szkliwa
Polipy odbytu
Torbiele kości
Ogniska migracji istoty białej mózgu
Włókniaki dziąseł
Hamartoma o pozanerkowej lokalizacji
Zmiany w siatkówce oka
Plamy na skórze typu confetti”
Mnogie torbiele nerek
 

Pewne rozpoznanie SG, to występowanie dwóch dużych objawów lub jednego dużego i dwóch małych.
Rozpoznanie prawdopodobne- występowanie jednego dużego i jednego małego objawu.
Rozpoznanie możliwe- występowanie jednego dużego lub dwóch i więcej małych objawów.
Tabela II. Badania zalecane u chorych na SG. Zalecenia Tuberous Scierosis Consensus Conference w modyfikacji IP CZD.

Rodzaj badania – Pierwsze badanie – Kolejne badania
Ocena neurorozwojowa – Przy rozpoznaniu -Jeśli istnieją wskazania
Badanie okulistyczne – Przy rozpoznaniu -Jeśli istnieją wskazania
EEG Jeśli są drgawki Jeśli istnieją wskazania przy leczeniu przeciwpadaczkowym
EKG -Przy rozpoznaniu -Jeśli istnieją wskazania
ECHO serca -Przy rozpoznaniu -W przypadku guzów serca co 2-3 lata lub zawsze jeśli występują objawy kardiologiczne
USG nerek -Przy rozpoznaniu -Co 1- 3 lata*
TK klatki piersiowej – U dorosłych kobiet – Jeśli występują dolegliwości ze strony układu oddechowego
TK lub MR mózgu -Przy rozpoznaniu -Dzieci i młodzież co l-3 lata*

*badania powinny być wykonywane częściej u chorych z mutacją TSC2

Informacje o Rapamycynie, uzyskane od osob bezposrednio zainteresowanych możliwościami leczenia TSC.

W 2003r w Cincinnati rozpoczęła się próba kliniczna leczenia Rapamycyną objawów nerkowych i płucnych typowych dla TSC oraz LAM.

Guzy są najczęstszą zmianą patologiczną , gdyż występują u 70-80% dzieci i dorosłych. Niestety na dzień dzisiejszy usunięcie z nerki guzów poprzez zator aby zamknąć dopływ krwi lub operacja inwazyjna są jedynymi realnymi sposobami leczenia. U jednostek z TSC często występowaniu guzków towarzyszy występowanie LAM. Lam jest to postępujące płucne zaburzenia , znacznie częściej występuje u kobiet z TSC niż u mężczyzn, średnia wieku dla początku występowania między 32-34 lata.

LAM i TSC zawierają odziedziczoną lub spowodowaną rozwojem mutacji bierność w każdym z genów TSC, TSC1 lub TSC2. To powoduje niedostatek produktów proteinowych hamatryny i tuberyny Sposób w jaki niedobory tuberyny i hamatryny powodują wzrost guzów był niejasny do niedawna. Ostatnio naukowcy odkryli, że proteiny TSC odgrywają znaczącą rolę w życiu komórek oraz ich rozmnażaniu. Własnie Rapamycyna działa dokładnie jak kompleks tuberyna+hamatryna, powoduje kurczenie się guzów nerkowych u myszy i szczurów.
Te wyniki zidentyfokowały Rapa jako niezwykle obiecującą strategię leczenia guzów nerki.
Jakie są powszechne zastosowania Rapa?
Rapa jest powszechnie dostępna w USA od 2 lat w leczeniu, które polega na stłumieniu systemu immunologicznego organizmu aby zapobiec odrzuceniu organu transplantowanego, ze wskazaniem do stosowania u dorosłych i dzieci powyżej 13 roku życia. Do skutków uboczych należą: anemia, trombocytopenia, hipercholesterolemia.
W chorobie TSC mutacje genów TSC powodują nieprawidłowe relacje wewnątrz komórek czego skutkiem jest przerost komórkowy i nieprawidłowe rozmnażanie komórek. Celem próby klinicznej stosującej Rapa jest odbudować równowagę tych ścieżek przez podawanie Rapa.
Niestety nie znamy wyników przeprowadzonej próby klinicznej.

RAPAMYCYNA

Rapamycyna jest lekiem, z którym rodzice dzieci chorych na stwardnienie guzowate wiążą pewne nadzieje. Niestety jest to odlegla przyszlosc.
O perspektywie wprowadzenia rapamycyny w leczeniu sg prof. Sergiusz Jóżwiak, w styczniu 2005r. powiedzial:

„Rapamycyna nie jest jeszcze zarejestrowana do stosowania w SG. Zanim to nastapi musza byc przeprowadzone badania kliniczne (na chorych- ochotnikach), ktore potwierdza jej skutecznosc na wiekszej grupie badanych. Takie badania prowadzone sa w USA.
Poniewaz wyniki na zwierzetach i potem na pojedynczych ludziach byly optymistyczne, dajace po raz pierwszy szanse prawie przyczynowego leczenia choroby, od dwoch lat probuje zainteresowac firme produkujaca rapamycyne by zechciala w Polsce tez sie zaangazowac. Niestety bez wiekszych efektow.
Prowadzenie takiego badania jest bardzo pracochlonne (koniecznosc stworzenia rozsadnego protokolu, rejestracja w komisjach etycznych, w komisjach centralnych nadzorujacych badania), wreszcie i drogie (ze wzgledu na koszty leku, koniecznych badan kontrolnych, koszty ubezpieczenia) nie jestesmy w stanie rozpoczac takich badan bez pomocy firmy.
Czynie jednak stale starania by tak sie stalo i by z nowosci medycznych mogli tez (w bezpieczny sposob) skorzystac nasi pacjenci.
Jesli chodzi o wyniki opublikowanych badan z rapamycyna,- duzych badan jeszcze nie ma. Czekamy na wyniki badan amerykanskich rozpoczetych przed 1,5 rokiem. Powinny byc wkrotce znane. W kwietniu jestem zaproszony na konferencje do USA, gdzie chyba te wyniki poznamy.”



GŁÓWNE TENDENCJE DZIAŁAŃ KLINICZNYCH ZWIĄZKÓW AMINOKWASÓW W LECZENIU EPILEPSJI

I.L. Komlach, dr n. med., psychoneurolog;
G.N. Fomicheva, neurolog, czynny diagnostyk


WSTĘP

Choroba epileptyczna, czyli epilepsja jest stosunkowo często występującą chorobą. Według epidemiologicznych badań przeprowadzonych przez W. Hausera (1), występuje ona średnio u 30-50 osób na 100,000 całej populacji a częstotliwość jej występowania zmienia się znacznie w zależności od kraju: od 17.3 w Japonii do 100 w Australii. Występuje ona częściej u osób płci męskiej niż żeńskiej; największą częstotliwość obserwuje się u dzieci dwunastomiesięcznych, zmniejsza się w drugiej dekadzie życia, aby na nowo wzrosnąć w starszym wieku.

Epilepsja objawia się głównie w młodym wieku poniżej 20 roku życia, wtedy, kiedy proces nauki i rozwoju osobowości ciągle jeszcze trwa. W przeważającej większości przypadków przebieg choroby charakteryzuje się coraz bardziej postępującą deformacją osobowości, zmianami umysłowymi (głównie w sferze intelektualno-mnestycznej i emocjonalnej) oraz zaburzeniami w adaptacji społecznej pacjentów. Z uwagi na tą niekorzystną dynamikę i rokowania ważne w leczeniu epilepsji jest jej wczesne wykrycie, odpowiednie dobranie terapii lekami, poszukiwanie nowych, bardzo skutecznych preparatów farmakologicznych, które redukują częstotliwość występowania ataków i szybkość postępowania zmian osobowościowych (defekty organiczne), preparatów zdolnych do przywrócenia funkcji umysłowych upośledzonych przez chorobę. Jak zauważyli M.J Edy i inni „im wcześniej choroba zostanie wykryta i im mniej jest ataków przed rozpoczęciem terapii, tym większe są szanse na skuteczne leczenie”.

Terapia związkami aminokwasów rozwinięta i zaproponowana przez prof. A. P. Khokhlov stanowi dokładnie takie właśnie podejście w leczeniu epilepsji. Związki aminokwasów są z powodzeniem stosowane w leczeniu różnych zaburzeń pracy mózgu w centrum „Primavera Medica” w Moskwie (Dyrektor Zarządzający dr n. med. A.N. Dotsenkko).

Niniejsze opracowanie jest próbą zdefiniowania głównych mechanizmów i tendencji klinicznych, neurofizjologicznych i psychologicznych działań związków aminokwasów (ich konwencjonalnie przyjęte nazwy to A i G) stosowanych w leczeniu różnych form epilepsji u osób dorosłych.

MATERIAŁY I METODY BADAWCZE

Badanie zostało przeprowadzone w trakcie leczenia 55 dorosłych pacjentów (23 mężczyzn i 32 kobiet) w wieku od 18 do 40 lat (Tab. 1) i 3 nastolatków (5.45%) w wieku od 14 do 16 lat. Pacjenci nastoletni zostali poddani badaniu z uwagi na ich bioelektryczną aktywność mózgu charakterystyczną dla wieku dojrzałego.

Tab.1. Pacjenci ze względu na wiek i płeć

Pacjenci wg. grup wiekowych Mężczyźni % Kobiety %
13-20 lat(z uwzględnieniem 14-16 latków) 13(2) 23.6(3.6) 7(1) 12.7(1.8)
21-30 lat 10 18.2 15 27.3
31-40 lat 2 3.7 8 14.5
RAZEM 25 45.5 30 54.5

Czas trwania choroby u osób dorosłych to od 3 do 18, a u nastolatków od 5 do 12 lat. W przeważającej większości przypadków (89.7%) zaburzenia pojawiły się nieoczekiwanie; w znacznie mniejszej liczbie przypadków choroba była poprzedzona przez zagrożenia egzogenne (urazy towarzyszące narodzinom, choroby zakaźne itp.). U wielu pacjentów choroba rozpoczęła się przez uogólnione ataki (70.9%); znacznie rzadziej pierwsze objawy choroby pojawiły się w postaci absentias i ataków ogniskowych (29.1%).

Przez długi okres czasu pacjenci przyjmowali tradycyjne leki antykonwulsyjne (fenobarbital, benzonal, hexamidinę, difeninę, finlepsinę) lecz nie miały one trwałych efektów terapeutycznych.

Częstotliwość ataków u dorosłych przed podjęciem leczenia związkami aminokwasów wahała się od 1 do 15 na miesiąc.

Wyniki badań, obserwacje kliniczne, ocena kondycji umysłowej pacjentów i badania psychologiczne pozwoliły na znalezienie u pacjentów różnych stopni zaburzeń umysłowych w zależności od czasu trwania choroby, częstotliwości i natury ataków.

Zaburzenia te polegały na obniżonej sprawności pamięci i inteligencji, braku zainteresowań, cechach charakterologicznych („osobowość epileptyczna”) pacjentów: spięci, zahamowani, myślenie drobiazgowe i konkretne, drażliwość i emocjonalna chwiejność. Kilku pacjentów należało do drugiej grupy inwalidzkiej (9%) (Tab.2).

Jak możemy wywnioskować na podstawie tabeli 2, przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów zaobserwowano pewne zmiany, które były kojarzone i charakterystyczne dla tej choroby: obniżony nastrój (70.9.5), pobudliwość (45.5%), zaburzenia uwagi (38.2%), astenia (38.2%), chwiejność emocjonalna (36.4%), obniżona sprawność pamięciowa (32.7%), zahamowane i szczegółowe myślenie (27.3%).

Aktywność leków aminokwasowych została określona przy zastosowaniu standardowej metodologii jednolitego systemu oceny działania kliniczno-farmakologicznego leków psychotropowych u pacjentów z zaburzeniami z pogranicza nerwowo-umysłowego rekomendowanej przez Rosyjskie Ministerstwo Zdrowia Publicznego (4).

Przed, podczas i po leczeniu związkami aminokwasów pacjenci byli poddani badaniom ogólnym, psychiatrycznym, neurologicznym, psychologicznym oraz badaniu EEG. Oceniono ogólne zdrowie pacjentów, częstotliwość i intensywność ataków, ich kondycję umysłową, ewolucję krzywej badania EEG i ich adaptację społeczną.

Cykle leczenia lekami aminokwasowymi trwało od 4 do 7 tygodni z 2-3 miesięcznymi przerwami pomiędzy cyklami.

Obserwacja pacjentów trwała od 6 do 12 miesięcy.

WYNIKI BADANIA


1. Efekt działania związków aminokwasów na częstotliwość ataków

Ewaluacja dynamiki choroby u pacjentów z epilepsją, którzy przyjmowali związki aminokwasów wykazała, że w znacznej większości przypadków w pierwszej fazie (pierwszy i drugi tydzień leczenia) zanotowano znaczne obniżenie liczby ataków, spadek dotkliwości i intensywności (63.6.%) epizodów. W swoich subiektywnych ocenach pacjenci relacjonowali, że czas poatakowy uległ skróceniu, stopień znacznego osłabienia, senność, stan rozbicia typowy dla tej choroby zmniejszyły się; pacjenci, przytaczając ich własne słowa „powracali szybciej do normalnego stanu” i mogli podjąć przerwane czynności.

Nigdy podczas leczenia związkami aminokwasów nie zaobserwowano ani zmiany w naturze ataków ani zwiększonej częstotliwości tychże. Poprawa była natury długotrwałej, przynajmniej w okresie trwania obserwacji.

W przypadkach, kiedy pacjenci powtarzali cykle leczenia w Centrum pozytywna dynamika wzrosła, stan pacjentów „umacniał się” z każdym nowym cyklem leczenia związkami animinokwasów i pacjenci nalegali na całkowite wycofanie leków antykonwulsyjnych.

Powinno zostać podkreślone, jednakże, że, mimo iż częstotliwość ataków uległa nieznacznej zmianie, pacjenci zaobserwowali u siebie ogólną poprawę ich stanu, który charakteryzował lepszy nastrój, zwiększoną aktywność, poprawę pamięci i inteligencji.

2. Działanie związków aminokwasów na sferę intelektualno-mnestyczną, emocjonalną i behawioralną w leczeniu epilepsji

Jak zostało zauważone wcześniej, znaczna poprawa stanu pacjentów została odnotowana w pierwszej i drugiej fazie cyklu leczenia – czasami poczynając od pierwszego tygodnia, lecz częściej od drugiego i trzeciego.


Wyniki leczenia Liczba pacjentów %
1. Znaczna poprawa (ataki ustąpiły zupełnie lub gwałtownie się zmniejszyły /o 75%) 35 63.6
2. Częstotliwość ataków zmniejszyła się znacznie (o 30-50%) 12 21.8
3. Częstotliwość ataków nie uległa zmianie 8 14.5



Ta poprawa została odnotowana w subiektywnych relacjach pacjentów w formie lepszego nastroju; pacjenci byli weselsi i bardziej uśmiechnięci; przygnębienie, zmienny nastrój i powściągliwość charakteryzujące ich zniknęły. Jak mówili ich krewni, pacjenci stali się bardziej towarzyscy, energiczni, przedsiębiorczy i aktywni.

Według samych pacjentów, ich „głowa stała się świeża”, zmienili nastawienie do życia, zwiększyły się u nich optymizm, wiara we własne siły i stabilność emocjonalna; polepszyły się ich kontakty w sferze zawodowej i w rodzinie.

3. Działanie związków aminokwasów na bioelektryczną aktywność mózgu u pacjentów chorych na epilepsję (dane EEG)

Ocena wyników zapisów EEG podczas i po leczeniu związkami aminokwasów wykazała, że znaczne zmiany we wskazaniach EEG pojawiły się zarówno w zapisie tła, testach funkcjonalnych i pod obciążeniem. U większości pacjentów, u których zapis tła początkowo zanotował rozproszoną aktywność fali opóźnionej ze znaczną dominacją fali opóźnionych (zakresu theta i delta), która w badaniu EEG wskazuje na organiczne uszkodzenia CNS (centralnego systemu nerwowego), ta rozproszona aktywność (podczas przyjmowania związków amionokwasów) zaczęła zmieniać się w bioelektryczną aktywność zakresu α. Podczas leczenia tendencja ta uległa wzrostowi, co spowodowało zastąpienie fal opóźnionych (indeks częstotliwości i amplitudy) przez fale wyższe. Różnice strefowe, które pojawiły się, charakterystyczne były dla normalnego EEG u osób zdrowych.

W zapisie tła ilość i zawartość pojedynczych i grupowych zbiorów ostrych i opóźnionych fal były niższe, tendencja objawów napadowych w kierunku uogólnienia była ograniczona. Strefy zmian rozproszonych bioelektrycznej aktywności mózgu zostały zlokalizowane przy braku zaangażowania w wyładowanie epileptyczne innych regionów.

Podobny efekt działania związków aminokwasów na aktywność bioelektryczną mózgu jest właściwy dla i kontrastuje silnie z efektem działania innych leków farmakologicznych różnych grup: leki uspokajające, antykonwulsyjne, neuroleptyczne i środki nutropiczne (5). Działanie wywołujące na EEG rozlaną dysrytmię wzdłuż wszystkich obszarów z przeważającymi rytmami o wysokiej częstotliwości jest charakterystyczne dla preparatów z tych grup. Podobny efekt na bioelektryczną aktywność mózgu u osób zdrowych (wg. literatury) mają antydepresanty (hamujące MAO) i psychostymulanty z grupy amfetamin. Uzyskane tu wyniki są natury prowizorycznej i wymagają dalszych, bardziej wnikliwych badań nad działaniem związków aminokwasów na bioelektryczną aktywność mózgu zarówno u zdrowych ludzi, jak i u pacjentów z patologiami mózgu.

3. Ocena tolerancji i efektów ubocznych związków aminokwasów w leczeniu chorych na epilepsję

Związki aminokwasów okazały się być lekami dobrze tolerowanymi przez większość dorosłych i nastolatków; nie wywołują one żadnych efektów ubocznych ani objawów. Najczęściej występujące reakcje, jakie zgłosili pacjenci w czasie pierwszego przyjmowania leków to kłucie w górnych i dolnych kończynach oraz na twarzy i zaczerwienienia skóry. Podczas następnych przyjmowań, nawet przy zwiększeniu dawki leku, objawy te ustąpiły i nie pojawiły się już więcej.
U pacjentów nie zanotowano żadnych symptomów, które mogłyby wskazywać na działania niepożądane związków aminokwasów na układ krwionośny, pokarmowy czy moczopłciowy.

4. Ogólna ocena wyników leczenia pacjentów chorych na epilepsję związkami aminokwasów

Ocena oparta jest na analizie wszystkich wyników badania leczenia epileptyków związkami aminokwasów. Wyniki dają powody do sugerowania, iż u większości pacjentów, u których zdiagnozowano epilepsję związki aminokwasów dają bardzo korzystne efekty lecznicze polegające na rozległym działaniu związków aminokwasów na centralny system nerwowy wyrażające się w formie działania antykonwulsyjnego, antydepresyjnego, nutropicznego i uspokajającego z całkowitym ustąpieniem (remisją) lub zmniejszeniem się częstotliwości ataków i odbudowaniem funkcji intelektualno-mnestycznych.


WNIOSKI

Chociaż grupa pacjentów poddanych leczeniu była mała i znacznie różnili się od siebie pod względem objawów, intensywności, czasu trwania choroby i wywołanymi przez chorobę zmianami umysłowymi (intelektualno-mnestycznymi, emocjonalnymi i charakterologicznymi), ogólne tendencje, co do efektu związków aminokwasów w leczeniu epileptyków, ich tolerancja i efekty uboczne mogą być określone z wystarczającą dokładnością.

Próbne wyniki dają decydujące dowody na wysoką efektywność związków aminokwasów mających antyepileptyczne działanie na dorosłych.

Można wykazać szeroki zakres działania leków, z uwzględnieniem różnych typów i form epilepsji jak i ich korzystnego działania na częstotliwość ataków jak i zmiany we wskazaniach badania EEG, ich wpływ na zaburzenia intelektualno-mnestyczne, emocjonalne i charakterologiczne, na poprawę ogólnego stanu pacjentów, ich społecznej adaptacji w rodzinie i w pracy. Wywołane zmiany były długotrwałe i utrzymywały się podczas całego okresu, w którym przeprowadzano badanie. Należy wskazać na dobrą tolerancję leków i praktycznie niewystępyjące efekty uboczne; to świadczy o ogromnej przewadze nad innymi dotychczas używanymi lekami antykonwulsyjnymi.

Wyraźny efekt antydepresyjny, uspokajający i nutropiczny związków aminokwasów świadczy o ich największej wartości w porównaniu z innymi antykonwulsantami.

Wyniki badania nie pozwalają na zaklasyfikowanie związków aminokwasów wśród 3 głównych grup leków przeciwpadaczkowych:

1. takich, które mają wpływ na rytm endonaeuronalny neuronu, hamujących pojawienie się aktywności epileptycznej (leki typu fenobarbitalnego)
2. takich, które tłumią pojawienie lub rozszerzenie się aktywności epileptycznej (leki typu difenylohedontoinego)
3. hamujących tylko rozszerzenie się aktywności epileptycznej (typu benzodiazepinalne)

Leki hamujące GABA (sodium valproate, depakin) i takie, które zwiększają poziom GABA w mózgu (7) są najbliższe pod względem działania biorąc pod uwagę właściwości działania klinicznego, zmiany wykazane przez EEG i naturę działania efektu antykonwulsyjnego.

Na podstawie przeprowadzonych badań można stwierdzić, że związki aminokwasów różnią się od obecnie używanych leków na swoją korzyść.

Ponadto:

1. Leki aminokwasowe (konwencjonalnie przyjęte nazwy to A i G) to leki o dużym działaniu antyepileptycznym, które są bardzo skuteczne w leczeniu różnych objawów epilepsji u osób dorosłych.
2. Związki aminokwasów wykazują duży zakres działania obejmujący różne typy i formy epilepsji; mają korzystny wpływ zarówno na częstotliwość ataków i zmiany we wskazaniach badania EEG; wpływają na zaburzenia intelektualno-mnestyczne, emocjonalne i charakterologiczne, polepszają ogólny stan zdrowia pacjentów oraz ich adaptację społeczną w rodzinie i w pracy.
Wywołane zmiany mają efekt długotrwały i utrzymują się tak długo, jak pacjenci znajdują się pod obserwacją.
3. Tolerancja związków aminokwasów jest dobra, w praktyce nie zaobserwowano prawie żadnych efektów ubocznych. Nie znaleziono żadnych znaczących przeciwwskazań do leczenia pacjentów chorych na epilepsję.


Sprawozdanie z „Tuberous Sclerosis Complex (TSC) / Lymphangioleiomyomatosis (LAM) International Research Symposium”.
W dniach 8 – 10. 04. 2005 roku w Cincinatti, Ohio, USA odbyła się konferencja zorganizowana przez Tuberous Sclerosis Alliance nt. „Tuberous Sclerosis Complex (TSC) / Lymphangioleiomyomatosis (LAM) International Research Symposium”.
Uczestnikami konferencji byli naukowcy i lekarze zajmujący się problematyką stwardnienia guzowatego i lymphangiolejomyomatozy płucnej oraz członkowie Towarzystwa Stwardnienia Guzowatego i Towarzystwa LAM – zarówno pacjenci jak i ich rodziny.
W trakcie konferencji odbyło się kilka sesji tematycznych. Dotyczyły one aspektów klinicznych, genetycznych i biochemicznych stwardnienia guzowatego i lymphangiolejomyomatozy płucnej. Każda sesja rozpoczynała się krótkim wystąpieniem członka Towarzystwa Stwardnienia Guzowatego, pacjenta lub – częściej – rodzica, którzy opowiadali o swoich zmaganiach z tą przewlekłą, różnie manifestującą się chorobą. Następnie zaproszeni goście, pracujący w różnych jednostkach naukowych przedstawiali wyniki swoich badań dotyczących funkcji i roli genów TSC1 i TSC2 oraz ich białkowych produktów, hamartyny i tuberyny w stwardnieniu guzowatym i LAM. Poruszono także kilka bardzo istotnych zagadnień klinicznych, dotyczących padaczki w stwardnieniu guzowatym oraz podejmowanych prób leczenia zarówno zmian o typie angiomyolipoma występujących w stwardnieniu guzowatym jak i lymphangiolejomyomatozy płucnej, mogącej występować sporadycznie lub towarzyszącej stwardnieniu guzowatemu.
Omówiono efekt mutacji genów TSC1/2 w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Brak produktu jednego z genów (hamartyny w przypadku mutacji TSC1, tuberyny w przypadku TSC2) powoduje zaburzenie regulacji wzrostu i proliferacji neuronalnych komórek prekursorowych, co poprzez pobudzenie szlaku mTOR/kinaza p70S6 skutkuje powstaniem malformacji w obrębie kory mózgu tzw. guzków korowych i podkorowych w okresie prenatalnym oraz podwyściółkowych gwiaździaków wielkokomórkowych w okresie postnatalnym. Na poziomie komórkowym brak ekspresji powyższych genów skutkuje pojawieniem się neuronalnych komórek olbrzymich, zaburzeniem tworzenia dendrytów, zaburzeniem czynności bioelektrycznej neuronu oraz nieprawidłowymi receptorami glutaminowymi w błonach postsynaptycznych.
Jedna z sesji poświęcona była padaczce. Morfologicznym podłożem padaczki w stwardnieniu guzowatym jest obecność guzków korowych. Jednak nie każdy z nich jest ogniskiem wyładowań napadowych. Bardzo ważne wydaje się podjęcie próby oceny, który z licznych u danego pacjenta guzków korowych jest padaczkorodny. Służyć temu ma badanie SPECT wykonywane śródnapadowo oraz połączenie oceny EEG i rezonansu magnetycznego tzw. magnetoencefalografia. Dokładne określenie miejsca powstawania wyładowań napadowych oraz następowe leczenie neurochirurgiczne (usuniecie ogniska) mogłoby być leczeniem przyczynowym padaczki u tych pacjentów. Zwracano również uwagę na fakt, że padaczkorodny może być również obszar kory wokół zmian o typie guzków korowych – wymaga to dalszych badań.
W trakcie sesji poświęconej LAM przedstawiono ciekawą teorie dotyczącą powstawania zbudowanych z komórek mięśni gładkich nacieków w pęcherzykach płucnych. Stwierdzono, na podstawie badań genetycznych, że komórki mięśni gładkich znajdujące się w naciekach pęcherzyków płucnych są identyczne z komórkami mięśni gładkich stwierdzanymi w AML nerek. Zmiany o typie LAM mają tendencje do nawracanie w płucach przeszczepionych. Na tej podstawie wysunięto koncepcję, iż komórki mięśni gładkich naciekające płuca pochodzą z AML nerek i są swego rodzaju ogniskami przerzutowymi.
Bardzo ciekawym zagadnieniem poruszanym w trakcie konferencji były możliwości leczenia przyczynowego pacjentów ze stwardnieniem guzowatym i z angiomyolipoma nerek lub wątroby czy z lymphangiolejomyomatozą płucną. Trwają badania laboratoryjne na myszach (linie hodowlane z mutacją genu TSC1/2) dotyczące działania rapamycyny (blok szlaku mTOR) i IFN-g. Pojawiły się również doniesienia na temat stosowania rapamycyny u osób ze stwardnieniem guzowatym i zmianami w nerkach o typie angiomyolipoma (AML) z cechami progresji. Rapamycyna, jako bloker szlaku mTOR, hamuje niekontrolowaną proliferacje komórek guza i, co więcej, powoduje zmniejszenie jego rozmiarów. Próba odstawienia rapamycyny skutkuje ponownym powiększeniem rozmiarów AML, a ponowne wprowadzenie rapamycyny wywiera pozytywny efekt terapeutyczny. Doniesienia te są pojedyncze, konieczne jest uzyskanie większej liczby danych klinicznych. Jednak oznacza to, że pojawiła się nadzieja dla pacjentów ze stwardnieniem guzowatym i AML wątroby czy nerek oraz z LAM na możliwość przyczynowego leczenia zmian rozrostowych.
Mnogość poruszonych w czasie konferencji zagadnień świadczy o zainteresowaniu środowiska lekarskiego i naukowego tematyką stwardnienia guzowatego. Jest to duża nadzieja dla naszych pacjentów z rozpoznaną powyższą jednostką chorobową – nadzieja na możliwość coraz lepszej, pełniejszej diagnostyki oraz nowych możliwości leczenia.
lek med. Julita Borkowska


Tłumaczenie artykułu ze strony www.tsalliance.org

Zaznaczam, że artykuł tłumaczyłam sama bez pomocy tłumacza i lekarza. Jeśli dopatrzycie się błędów lub w miejscach gdzie wstawiłam znak ? będziecie wiedzieć jakie słowo umieścić proszę o powiadomienie mnie na adres m.grass@poczta.fm . Jeszcze małe sprostowanie: nawiasy typu[ ] wstawiłam osobiście, a nawiasy ( ) pochodzą z oryginału artykułu.


„W Cincinnati rozpoczęła się próba kliniczna leczenia Rapamycyną”

1 lipiec 2003 jest pierwszym dniem próby klinicznej leczenia objawów nerkowych i płucnych typowych dla TSC (Tuberous Sclerosis Complex) oraz/ lub LAM (Lymphangioleiomyomatosis) rozpoczętej w Cincinnati w stanie Ohio. Współsponsorowana przez Tuberous Sclerosis Alliance [Towarzystwo stwardnienia guzowatego] oraz LAM Foundation [Fundację LAM] ta próba kliniczna obejmie dorosłych z TSC i/lub LAM, którzy otrzymają leczenie Rapamycyną, a leczenie ich płuc i nerek będzie kontynuowane przez 2 lata.
AMLs są „najczęstszą” nerwową zmianą patologiczną , gdyż występują u 70-80% dzieci i dorosłych chorych na TSC oraz prezentują drugi najczęstszy powód chorowitości (problemy zdrowotne wymagające opieki lekarskiej).
Niestety na dzień dzisiejszy usunięcie z nerki AMLs poprzez zator aby zagłodzić[w znaczeniu : zamknąć dopływ krwi] małe nerkowe guzy w zamknięcie zaopatrzenia ich w krew lub operacją inwazyjną są jedynymi realnymi sposobami leczenia.
U jednostek z TSC często występowaniu AMLs towarzyszy występowanie LAM. Lam jest to postępujące płucne zaburzenia charakteryzujace się infiltracją [przesiąkaniem ? przenikaniem?]mięśni gładkich oraz destrukcją cyst w płucach. LAM znacznie częściej występuje u kobiet z TSC niż u mężczyzn (chociaż zanotowano przypadki wystąpienia LAM u mężczyzn z TSC), ze średnia wieku dla początku występowania [choroby] między 32-34 lata. Ostatni protokół NIH [National Institute of Health- Narodowa Organizacja Zdrowia] wyjaśnia [ujawnia?] ,że blisko 40% kobiet z TSC ma objawy LAM, ale większość spośród tych kobiet nie przejawie żadnych symptomów LAM. Ostatnie studia badawcze w laboratorium Dr Elizabeth Petri Henske w Fox Chase Cancer w Filadelfii dowiodły, że wędrówka komórek AMLs z nerki do płuc może pociągać za sobą rozwój LAM u osób z TSC i sporadycznie u osób z LAM.

Dlaczego Rapa została wybrana jako strategia potencjalnego leczenia dla prób klinicznych?

Wspólnie LAM i AML komórki zawierają funkcjonalnie [czynnościowo] odziedziczoną lub spowodowaną rozwojem mutacji bierność w każdym z genów TSC, TSC1 lub TSC2. To powoduje niedostatek produktów proteinowych hamatryny i tuberyny- odpowiednio- według wymienionej kolejności. Sposób w jaki niedobory tuberyny i hamatryny powodują wzrost guzów był niejasny do niedawna. Ostatnio naukowcy odkryli, że proteiny TSC odgrywają znaczącą rolę w życiu komórek oraz ich rozmnażaniu. Wspomniane badania udowodniły, żeproteiny TSC są zaangażowane w regulację cząsteczkowego sygnalizowania wydarzenia[ wyniku? Wypadku?] zwanego PI3K/Akt/S6K sygnalizowaniem drogi[ścieżki] , która kontroluje rozmnażanie komórkowe. Szczególnie tuberyna i hamatryna łączą się w kompleks, który hamuje działanie [kinase – nie wien co to oznacza] m-TOR ( ssakowy cel Rapamycyny). Jak nazwa oznacza mTOR jest także powstrzymującym, hamującym celem Rapamycyny- leku aktualnie sprzedawanego przez Wyeth-Ayerst.
Mutacje genetyczne, których wynikiem jest brak lub dysfunkcje tuberyny lub hamatryny,co występuje u pacjentów z TSC i LAM, sprawiają, że mTOR jest ciągle aktywny co skutkuje nieprawidłowym wzrostem i dzieleniem się komórki. Rapamycyna działa dokładnie jak kompleks tuberyna+hamatryna poprzez powstrzymywanie działania mTOR. Emocjonujące wstępne dane przedstawione na konferencji Nowe Perspektywyw badaniach nad TSC, która odbyła się w Chantilly [stan VA], demonstrują, że Rapanycyna powoduje kurczenie się guzów nerkowych u myszy i szczurów. Te wyniki zidentyfokowały Rapa jako niezwykle obiecującą strategię leczenia guzów nerki.

Jakie są powszechne [aktualne] zastosowania Rapa?
Rapa jest powszechnie dostępna w USA od 2 lat w leczeniu, które polega na stłumieniu [zlikwidowaniu] systemu immunologicznego organizmu aby zapobiec odrzuceniu organu transplantowanego . Jest to zatwierdzone przez FDA [Food and Drug Administration-Departament Żywności i Leków] ze wskazaniem do stosowania u dorosłych i dzieci powyżej 13 roku życia. Rapa jest także stosowana w leczeniu odrzucania poddanych transplantacji wysepek komórkowych, jelita cienkiego, wątroby, serca […] Do wspólnych skutków uboczych należą: anemia, trombocytopenia, hipercholesterolemia.

Jaki jest zamiar stosowania w próbie klinicznej Rapamycyny ?
W chorobie TSC mutacje genów TSC powodują nieprawidłowe sygnalizowanie[?] wewnątrz komórek czego skutkiem jest przerost komórkowy i nieprawidłowe rozmnażanie komórek. Celem próby klinicznej stosującej Rapa jest odbudować [wyleczyć, przywrócić do porządku] sygnalizującą równowagę tych ścieżek przez podawanie Rapa. Jeśli sygnalizujące ścieżki są prawidłowo zbalansowane [zrównoważone] , można mieć nadzieję, że AMLs może zosta powstrzymany od wzrostu i prawdopodobnie nawet ulec regresowi. Biorąc pod uwagę prawdopodobne pokrewieństwo [stosunek wzajemny ?] między AMLs i LAM , rapamycyna może także atakować wzrost guzów płucnych.

Kto weźmie udział w tej próbie i jak ona będzie przeprowadzona ?
Trzydziestu uczestników mężczyzn i kobiet w wieku 18-65 lat będzie wybranych spośród osób będących pod opieką Kliniki TS przy Dziecięcym Szpitalu Centrum Medycznym w Cincinnati. Osoby z rzadkim LAM u których nie ma diagnozy TSC będą także wybrane. Wstępujący uczestnicy zostaną poddani historii choroby i badaniu stanu fizycznego przez jednego z badaczy. Poza tym do oceny podstawowej zostaną włączone zdjęcia nerek MRI ( włączając spektroskopię), podstawowe badania laboratoryjne obejmujące profile nerkowe, wątroby oraz profile „fasting lipid”-nie znam odpowiednika ! . Krew zostanie pobrana dla przeprowadzenia analizy genomu w celu rozstrzygnięcia o istnieniu mutacji TSC. W dodatku osoby z oznakami LAM będą miały przeprowadzone podstawowe testy funkcjonowania płuc w tym spirometrię i pojemność płuc. Po wprowadzeniu Rapamycyny kolejne oceny będą dokonywane po 2 tygodniach, 1 m-cu, 2,4,6,12,18,24 miesiącach. Badania laboratoryjne oraz poziomy Rapa [w znaczeniu: dawki leku] będą otrzymywane w czasie każdej kolejnej wizyty. Dodatkowo wykonane zostanie MRI nerek orazCT klatki piersiowej dla uczestników z LAM. Uczetnicy z TSC zostaną również obserwowani pod względem wpływu Rapa na zwapniałe guzy [tłumaczę z cortical tumors] oraz subependymal guzki [tłumaczę z subependymal nodules] w mózgu.

Jaka jest miara sukcesu tej próby ?
Uczestnicy zostaną uprzedzeni o wzięciu pod uwagę reakcji na leczenie Rapa jeśli rozmiar ich AML zmniejszy się o 30% lub więcej od wielkości wyjściowej. Uczestnicy wezmą pod uwagę całkowitą reakcję na leczenie Rapa jeśli rozmiar ich AML zmniejszy się o 75% lub więcej.
 

Nauka PAP, MFi /24.03.2006 00:12




Potencjalny lek na wielotorbielowatość nerek Popularny lek immunosupresyjny, rapamycyna, może zapobiegać rozwojowi wielotorbielowatości nerek – donoszą naukowcy na łamach najnowszego numeru „Proceedings of the National Academy of Sciences”. Wielotorbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie (ang. autosomal dominant polycystic kidney disease, w skrócie ADPKD) jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych. Choroba dotyka około 12 mln osób na całym świecie.

ADPKD charakteryzuje się powstawaniem licznych torbieli (tzw. cyst) w obu nerkach, co prowadzi do ich powiększenia. Choroba rozwija się powoli, ale nieustannie, i po 50. roku życia prowadzi do niewydolności nerek wymagającej stałych dializ i przeszczepu nerki. Grupa naukowców z Uniwersytetu  Kalifornijskiego pod kierunkiem Thomasa Weimbsa odkryła, że rapamycyna, popularny lek immunosupresyjny, stosowany często dla ochrony przeszczepów przed odrzuceniem, hamuje postęp ADPKD.

Rapamycyna jest bakteryjnym związkiem makrolidowym o właściwościach grzybobójczych. Ma ona także działanie immunosupresyjne – hamuje aktywację limfocytów T przez interleukinę 2.

W badaniach prowadzonych na mysim modelu wielotorbielowatości nerek okazało się, że pod wpływem rapamycyny ich nerki zmniejszały się, cyst było mniej,  a ogólna praca nerek dużo lepsza niż w grupie kontrolnej.

Badacze obserwowali także wpływ rapamycyny u czterech pacjentów, którym po przeszczepieniu nerki podawano ten lek dla ochrony przeszczepu przed odrzuceniem. Okazało się, że po dwóch latach ich wielotorbielowate nerki były o jedną czwartą mniejsze.

Za ADPKD odpowiedzialne są mutacje w genie PKD1 (85 proc. przypadków) oraz, dużo rzadziej, w genie PKD2. Dotąd niewiele wiadomo było o funkcji białka PKD1, naukowcy odkryli jednak, że mutacje w PKD1 są odpowiedzialne za nadmierną aktywację białka regulacyjnego mTOR. Rapamycyna z kolei hamuje aktywność białka mTOR.

Wydaje się zatem, że rapamycyna może być skutecznym lekiem w terapii wielotorbielowatości nerek, spowalniając rozwój choroby i wydłużając czas
normalnego funkcjonowania nerek, bez konieczności dializ i przeszczepu

Jest to kolejne korzystne działanie rapamycyny, o której wiadomo już, że hamując angiogenezę obniża również ryzyko powstawania nowotworów.


Chorzy na padaczkę od czterech lat czekają na refundację leku
25.07.2006
Droga przepustka do zdrowia

– Ministerstwo od lat nam obiecuje, że będzie refundować kepprę. Dzięki temu lekowi możemy wrócić do normalnego życia. Teraz większości pacjentów na niego po prostu nie stać. I zamiast za lekarstwo, państwo płaci za renty – skarży się Kazimierz Kaczyński

Jacek Kopczyński od lat leczy się na padaczkę. Cierpi na odmianę lekooporną, czyli taką, której nie da się leczyć standardowymi lekami. Przeszedł już nawet operację, która miała mu pomóc. Nie udało się.
– Cztery lata temu zacząłem kurację kepprą. I to był cud. Ataki ustały i mogłem normalnie żyć – opowiada łamiącym się głosem. – Wówczas ministerstwo zapewniało, że wkrótce będzie refundować lek. Niestety, do tej pory tego nie zrobiło.
Podobnie jak wielu pacjentów, którzy wtedy zaczynali leczenie kepprą, pan Jacek musiał przerwać kurację. Nie było go na nią stać.
Więcej szczęścia miał Kazimierz Kaczyński. – Znalazłem sponsora, który płaci za terapię. Bo dla mnie 1200 zł miesięcznie to kwota nieosiągalna – opowiada.

Dobre efekty, a kasy nie ma
Lekarze szacują, że na Dolnym Śląsku jest kilkuset pacjentów, którzy czekają na leczenie kepprą.
– Ja sam mam kilku takich, którym ten lek pozwoliłby na normalne życie. Bo to jest sprawdzony i jedyny skuteczny środek – tłumaczy dr Kazimierz Salamon, neurolog ze szpitala przy ulicy Traugutta.
Potwierdza to dr Bogusław Paradowski, wojewódzki konsultant ds. neurologii. Nie rozumie polityków. – Zasiłki wypłacane chorym kosztują państwo znacznie więcej niż zapłacenie za lek. Bo dzięki niemu mogą wrócić do swojej pracy zawodowej. Nie są wówczas na utrzymaniu państwa – argumentuje.
Rzecznik ministra zdrowia, Paweł Trzciński, zdawkowo wyjaśnia, że przy ustalaniu wykazu leków refundowanych muszą być uwzględnione możliwości finansowe Narodowego Funduszu Zdrowia. Co to oznacza? Że według ministerstwa funduszu nie stać na płacenie za kepprę.
Urzędnicy z dolnośląskiego NFZ-u bezradnie rozkładają ręce. – Dopóki ministerstwo nie podejmie decyzji o refundacji, dopóty my nic nie możemy zrobić – tłumaczy rzeczniczka funduszu, Joanna Mierzwińska.

Jeszcze jedna obietnica
Trzciński zapewnia, że na kolejnej liście leków refundowanych znajdą się nowe środki. Spis powstanie pod koniec roku.
– Keppra jest refundowana nie tylko w krajach Unii Europejskiej, ale również w takich państwach jak Rumunia, Bułgaria i Turcja. Czy u nas cokolwiek się zmieni? Już w to nie wierzę – kręci głową Kazimierz Kaczyński.

Oporna Na leki
Padaczka jest jedną z najczęstszych chorób układu nerwowego. W Polsce choruje na nią 400 tysięcy osób. Ponad 20 proc. z nich cierpi na odmianę lekooporną.

Anna Waszkiewicz – Słowo Polskie Gazeta Wrocławska